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EXCEL Trial – 5 anos de seguimento

Atualizado: Fev 14

Revisor: Fernando Bernardi e Pedro Lemos

Contexto: lesões do tronco da coronária esquerda (TCE) são associadas a alta morbidade e mortalidade devido a grande massa de miocárdio em risco. A cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) é considerada o tratamento de eleição, no entanto, na última década alguns estudos demonstraram que a intervenção coronariana percutânea (ICP) apresenta resultados equiparáveis em casos de menor complexidade anatômica. Destes estudos, o maior foi o EXCEL, publicado em 2016, que se tratou de um ensaio clínico randomizado cujo resultado demonstrou não-inferioridade da ICP com stents farmacológicos de segunda geração (Xience) contra a CRM em 3 anos para um composto de morte por todas as causas, AVC e IAM(1).


Metodologia: ensaio clínico de intenção de tratar que randomizou 1905 pacientes com lesão de TCE para ICP (n=948) ou CRM (n=957). Critérios de inclusão principais eram paciente com lesão de TCE > 70% ou > 50% com comprovação de isquemia por métodos funcionais, SYNTAX score ≤ 32, e elegíveis para ambos métodos de tratamento. O estudo foi desenhado para avaliar a não-inferioridade da ICP (margem de 4,2%) para o desfecho primário composto de morte por todas as causas, AVC e IAM em 3 anos. Uma nova análise foi realizada com seguimento de 5 anos dos pacientes(2).


Resultados principais: em 5 anos, o desfecho primário composto ocorreu 22,0% de pacientes tratados com ICP e 19,2% nos pacientes do grupo da CRM (diferença de 2,8% com IC95% de -0,9 a 6,5 com P=0,13). Morte por todas as causas foi mais frequente no grupo ICP com 13,0% vs. 9,9% (diferença de 3,1% com IC95% de 0,2 a 6,1). No entanto, não houve diferença na mortalidade cardiovascular (5,0% vs. 4,5% respectivamente; diferença de 0,5% com IC95% de -1,4 a 2,5), IAM (10,6% vs. 9,1%; diferença de 1,4% com IC95% de -1,3 a 4,2) e AVC (2,9% vs. 3,7%; diferença -0,8% com IC95% de -2,4 a 0,9). Eventos cerebrovasculares totais foram mais comuns no grupo CRM (3,3% vs. 5,2%; diferença -2,1% com IC95% de -3,8 a 0) enquanto houve maior necessidade de revascularização no grupo ICP (16,9% vs. 10,0%; diferença 6,9% com IC95% de 3,7 a 10).


Conclusão do estudo: em pacientes com lesão de TCE e complexidade anatômica intermediária a baixa, não houve diferença significativa entre a ICP e a CRM para o desfecho composto de morte, AVC e IAM em 5 anos.


Considerações: o estudo Excel é o maior ensaio clínico já realizado comparando as técnicas de revascularização cirúrgica e intervencionista em pacientes com lesão de TCE. Apesar de ter sido um estudo muito importante contando com a colaboração de intervencionistas e cirurgiões dos principais centros do mundo, muito provavelmente ele será lembrado pelas controvérsias geradas após declarações do Prof. David Taggart a respeito dos resultados no seguimento estendido de 5 anos. O Prof. David Taggart, cirurgião cardíaco e um dos autores do estudo, declarou ser contrário a interpretação final do EXCEL, sugerindo poder ter havido manipulação dos resultados e mudanças do protocolo a favor da ICP, o que o fez retirar o seu nome da publicação. Segundo o cirurgião, houve sinais claros da superioridade da CRM quanto a redução de morte por todas as causas e menor incidência de IAM não periprocedimento, os quais não foram devidamente enfatizados. Também houve contestação quanto a relevância clínica e quanto aos critérios utilizados para definição de IAM periprocedimento. O EXCEL utilizou os critérios da Society for Cardiovascular Angiography and Intervention (SCAI) ao invés da Definição Universal de IAM (DUIAM), os quais teoricamente beneficiariam a ICP. Estas alegações do Prof. Taggard inclusive geraram uma matéria um tanto agressiva da rede de televisão britânica BBC, o que causou uma indisposição muito grande entre os intervencionistas e cirurgiões. Em resposta, um documento assinado por 11 dos autores do Excel foi emitido para clarificar a situação. Abaixo seguem as respostas dadas no documento às principais alegações:

  • Escolha da definição de IAM periprocedimento Resposta: houve concordância por todos os envolvidos no estudo (inclusive cirurgiões) de que a Definição Universal de IAM não era adequada devido vieses de apuração, diferentes critérios para ICP e CRM e falta de demonstração de correlação prognóstica. Desta maneira, a definição da utilização dos critérios da SCAI no protocolo do estudo foi consensual por todos os participantes.

  • Mudança de protocolo quanto a definição de IAM Resposta: esta foi uma alegação absolutamente falsa. Nunca houve mudança do protocolo do estudo.

  • A taxa de IAM periprocedimento segundo os Critérios Universais de IAM foram deliberadamente não publicadas Resposta: IAM periprocedimento conforme os critérios da DUIAM foi listado no protocolo inicial do estudo como um dos 35 desfechos secundários exploratórios. Esta definição é baseada nos níveis de troponina que não foram coletados com frequência pelos centros. Por isso, a publicação das taxas de IAM pelos critérios da DUIAM não foi possível. Uma análise exploratória foi tentada utilizando níveis de CK-MB em alguns casos e troponina em outros, no entanto, ela foi abandonada devido a diferença de sensibilidade entre os métodos e a falta de embasamento científico para tal avaliação. O EXCEL publicou dados demonstrando que a definição de IAM periprocedimento definida pelo protocolo fortemente se correlacionou com aumento de mortalidade no estudo, enquanto pequenas elevações de biomarcadores (como incluído nos critérios do DUIAM) não apresentaram valor prognóstico. Além do mais, até estes acontecimentos recentes não havia tido nenhuma solicitação de priorizar a publicação das taxas de IAM conforme a DUIAM. No entanto, o EXCEL se dispõe a publicar futuramente manuscritos avaliando a implicação prognóstico de IAM periprocedimento conforme diferentes definições.

  • A diferença de mortalidade por todas as causas no EXCEL não foi devidamente enfatizada Resposta: mortalidade por todas as causas foi um desfecho secundário sem poder estatístico suficiente e a diferença modesta observada entres os grupos não foi ajustada para multiplicidade, assim, sendo uma incerteza estatística. Além disso, não há plausibilidade biológica uma vez que o comitê adjudicador de eventos observou que o aumenta da mortalidade no grupo ICP se deu por casos de sepse e câncer anos após a randomização. Uma meta-análise com 4.394 pacientes de 4 ensaios clínicos randomizados comparando CRM vs. ICP com stents farmacológicos (incluindo o EXCEL) demonstrou não haver diferença em 5 anos na mortalidade entre os dois grupos para casos de lesão de TCE. Mesmo dados de seguimento mais prolongado (10 anos do estudo SYNTAX) não se observou diferença de mortalidade. A distinção entre mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular (que foi similar entre os grupos) infelizmente não foi mencionada.

  • Falta de adesão ao Comitê de Monitoramento e Segurança dos Dados (CMSD) O CMSD independente se reunia frequentemente para avaliar os dados cegos do EXCEL, e todas as vezes houve recomendação para que o estudo seguisse como planejado, sem modificações ao protocolo.

  • As diretrizes da ESC/EAPCI/EACTS não são seguras Diretrizes são criadas a partir da soma de evidências de inúmeros estudos e suas recomendações são inseridas por experts independentes da área. As diretrizes as quais os resultados do EXCEL ajudaram a moldar sugerem que a ICP pode ser considerada em pacientes selecionados com lesão de TCE.


Com o intuito de levar a mais precisa e presente informação científica, em linha com o compromisso de melhor informar e atualizar a comunidade cardiovascular no país, a Sociedade Brasileira de Cardiologia ouviu o Prof. Patrick Serruys (National University of Ireland Galway, Galway, Irlanda & Imperial College London, Londres, Reino Unido), um dos principais cientistas no mundo e um dos idealizadores do EXCEL. Assista no link abaixo a entrevista exclusiva que o Prof. Serruys concedeu ao Prof. Pedro Lemos (Hospital Israelita Albert Einstein e Instituto do Coração, São Paulo) (legendas para o português disponíveis no próprio link).


Entrevista: bit.ly/2OctjiC

Referência:

  1. Stone GW, Sabik JF, Serruys PW, Simonton CA, Généreux P, Puskas J, et al. Everolimus-eluting Stents or bypass surgery for left main coronary artery disease. N Engl J Med. 2016;375(23):2223–35.

  2. Stone GW, Pieter Kappetein A, Sabik JF, Pocock SJ, Morice MC, Puskas J, et al. Five-year outcomes after PCI or CABG for left main coronary disease. N Engl J Med. 2019;381(19):1820–30.

#doenca_coronaria_estavel

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