• Humberto Granner - Universidade Federal de Goiás

Fundamentação: Para pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA), as diretrizes atuais recomendam dupla antiagregação plaquetária mais potente, com aspirina associada a ticagrelor ou prasugrel, em detrimento de clopidogrel.

Mesmo pacientes mais idosos muitas vezes recebem estes esquemas, apesar de apresentarem maior risco de sangramento com o uso de antitrombóticos. Não há uma estratificação dessa terapia com base na idade. De fato, embora os ensaios clínicos randomizados tenham mostrado que tanto prasugrel (TRITON-TIMI 38) quanto ticagrelor (PLATO) são superiores ao clopidogrel na redução da morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, há algumas observações no tocante à população mais velha. O estudo TRITON-TIMI 38 não demonstrou benefício clínico líquido do prasugrel no subgrupo de pacientes idosos (idade ≥75 anos), devido à maior incidência de sangramento e, portanto, o uso de prasugrel não é recomendado em pacientes dessa idade, ou deve ser feito com ajuste de dose. Embora não tenha havido interação da idade na superioridade do ticagrelor no estudo PLATO não tenha sido dependente da idade, o sangramento relacionado ao ticagrelor (incluindo sangramento intracraniano e fatal) ocorreu com maior frequência, especialmente nos pacientes mais velhos, do que o sangramento relacionado ao clopidogrel. Portanto, a preferência pelo ticagrelor em pacientes idosos a partir das diretrizes parece controversa. O estudo Idoso ACS 2, teve como objetivo mostrar superioridade do prasugrel 5 mg sobre o clopidogrel em pacientes idosos com síndrome coronariana aguda; no entanto, foi prematuramente interrompido devido à inutilidade da eficácia. Após o recrutamento de 1443 pacientes, no seguimento de 1 ano, o desfecho primário de mortalidade, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, reinternação por causas cardiovasculares ou sangramento ocorreu igual nos dois grupos.

Metodologia: Este foi um estudo randomizado, aberto, paralelo, controlado, que incluiu 1002 pacientes com SCASSST. Eles foram randomizados para receberem clopidogrel (n=500) versus ticagrelor ou prasugrel (n=502) por 12 meses. Os pacientes recebiam dose de ataque de 300mg ou 600mg de clopidogrel, seguidos de 75mg diariamente; ou ataque de 180mg de ticagrelor, seguido de 90mg duas vezes ao dia; ou 60mg de prasugrel, seguido de 10mg uma vez ao dia.

Todos os pacientes recebiam ainda o tratamento padrão orientado por diretrizes para o tratamento da SCASSST. O estudo POPular AGE foi o primeiro ensaio clínico randomizado a avaliar o clopidogrel em comparação com ticagrelor ou prasugrel em pacientes com idade ≥70 anos com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (SCASSST).

O desfecho primário de segurança era a ocorrência de sangramento maior ou menor pelo critério PLATO (análise de superioridade). O desfecho co-primário de eficácia consistiu no composto de morte por todas as causas, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, e sangramento maior ou menor pelo PLATO (análise de não-inferioridade, margem de 2%). As análises foram realizadas por intenção de tratar.

Principais Resultados: A idade média da população foi de 77 anos, 63% eram homens, e o diagnóstico final foi de IAM sem supra de ST em 86%. O desfecho primário de segurança ocorreu em 18% no grupo clopidogrel e em 24% no grupo ticagrelor/prasugrel (p=0,018). O desfecho clínico co-primário ocorreu em 27% no grupo clopidogrel, em comparação com 32% no grupo ticagrelor/prasugrel (p=0,025 para não inferioridade).

Outros desfechos secundários incluíam:

• Sangramento maior PLATO: 8% no grupo clopidogrel vs. 12% no grupo ticagrelor/prasugrel (p=0,11)
• Sangramento fatal: 0% no grupo clopidogrel vs. 1,0% no grupo ticagrelor/prasugrel (p=0,03)
• MACE (Morte, IAM ou AVC): 11% no grupo clopidogrel vs. 12% no grupo ticagrelor/prasugrel (p=0,71)
• Aderência ao tratamento: 78% no grupo clopidogrel vs. 53% no grupo ticagrelor/prasugrel. Mais pacientes deste último grupo suspenderam o inibidor P2Y12, ou mudaram para clopidogrel, devido a efeitos colaterais (como dispneia com ticagrelor), sangramento, ou necessidade de um novo anticoagulante oral.

Conclusões: Em pacientes idosos (≥70 anos de idade) em tratamento para SCASSST, a inibição do receptor P2Y12 com clopidogrel foi associada a menos sangramento quando comparado com um antiagregante mais potente (ticagrelor ou prasugrel). Não houve diferença entre os grupos em relação ao benefício clínico líquido, na análise de não-inferioridade.

Impacto Clínico: O estudo POPular AGE é o maior ensaio clínico randomizado que investigou a terapia antiplaquetária em pacientes idosos com SCASSST até o momento. Curiosamente, enquanto ainda se discute se haveria alguma superioridade de ticagrelor sobre prasugrel, ou vice-versa, especificamente nesta população mais velha, os resultados foram mais favoráveis ao clopidogrel quando comparado aos dois primeiros.

A população estudada reflete o que temos observado em relação aos manejo das SCA especificamente: apenas 47% dos pacientes foram submetidos a angioplastia com stent, e 16% foram encaminhados para cirurgia de revascularização, mesmo a maioria (60%) tento coronariopatia multiarterial. Ou seja, essa população continua a ser menos revascularizada, e, neste cenário, a eficácia do tratamento clínico isoladamente, que inclui a dupla antiagregação plaquetária, pesa muito.

Estes achados precisariam ser corroborados por mais estudos especificamente endereçados para esta população para que as diretrizes sejam alteradas. Mas, pelo conjunto das evidências até aqui, em pacientes mais velhos, especialmente aqueles com risco aumentado de sangramento, o clopidogrel pode ser considerado como tratamento mais seguro.

Referências Bibliográficas:

1. Gimbel M, Qaderdan K, Willemsen L, et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020;395:1374-81.

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