Brincando de Deus: o começo do fim da amiloidose TTR

  • André Zimerman - Médico Internista e Residente de Cardiologia no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA); Doutorando em Cardiologia na Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)

Às vezes, um prêmio Nobel é pouco. Consagrado no Nobel de Química de 2020, o sistema CRISPR-Cas9 permite recortar o DNA de qualquer espécie, no ponto correto, e de forma relativamente simples. A tecnologia já vem sendo usada para tornar tomates mais resistentes a infecções, melhorar o gosto da cerveja e acelerar a criação de vacinas contra a Covid-19. Como cardiologista, me encanta a possibilidade de “desligar” um gene doente e, assim, prevenir ou até curar um paciente de uma doença debilitante.


O alvo ideal para começar esses estudos clínicos são as doenças causadas por mutação de gene isolado, onde editar o gene promoveria o maior benefício possível – exemplos incluem a anemia falciforme, a fibrose cística e, na Cardiologia, a amiloidose TTR hereditária. Na amiloidose TTR, uma mutação no gene da proteína transtirretina (TTR) implica uma proteína mal dobrada, o que faz com que ela se deposite nos tecidos nervoso e cardíaco. É uma doença progressiva e letal: nos pacientes com acometimento cardíaco, a sobrevida mediana entre o início de sintomas até o óbito é de 2-6 anos. Tratamentos atuais que visam a estabilizar a proteína TTR funcionam para melhorar sintomas e sobrevida, mas são limitados pela necessidade de infusões recorrentes e não estancam a progressão da doença.


O presente estudo é ambicioso: os autores tentam provar o conceito de que seria possível editar o gene da amiloidose TTR em pacientes vivos e, com isso, pavimentar um caminho para uma cura a longo prazo. Para tal, selecionaram 6 pacientes adultos com amiloidose TTR hereditária e polineuropatia, com ou sem cardiopatia, e sem acesso a tratamentos aprovados para a doença. Os pacientes incluídos apresentavam idade entre 46 e 64 anos, 4 de 6 eram homens, e metade não havia recebido tratamento prévio para a doença. Todos os pacientes foram classificados como New York Heart Association (NYHA) 1, e o nível sérico basal de NT-proBNP variava entre 50 e 596 ng/l.


Esses 6 pacientes foram tratados com uma infusão única do agente terapêutico NTLA-2001 nas doses de 0,1 ou de 0,3 mg/kg. O tratamento foi potente e dose-dependente: em 28 dias, o nível sérico da proteína TTR reduziu-se em 47-56% na dose diminuída e em 80-96% na dose aumentada. Esse efeito foi compatível com estudos in vitro e com estudos in vivo em primatas, que demonstraram redução profunda e permanente da proteína TTR após infusão única de NTLA-2001. (Atentem para “profunda”, “permanente” e “infusão única”.) Nenhum dos 6 pacientes apresentou eventos adversos sérios ou evidência de edição gênica em locais indesejados, mas esse estudo preliminar não exclui potenciais riscos severos associados à infusão.


A perspectiva de reparar qualquer gene patológico é fascinante, especialmente agora que, pela primeira vez, foi demonstrado que se consegue editar um gene humano in vivo, fora do laboratório, com uma única infusão, e com resultado possivelmente definitivo. É difícil superestimar o potencial da edição gênica, que ainda engatinha. Assim como é difícil de subestimar os debates éticos a respeito. Existe um consenso informal de que seria apropriado editar um gene para curar a fibrose cística e de que seria inapropriado editar um gene germinativo para que seu filho tenha olhos verdes, mas o limite entre curar uma doença e aprimorar uma característica pode ser sutil. Seria apropriado, por exemplo, editar um gene para tornar uma pessoa 10 cm mais alta? E se essa pessoa apresentasse nanismo, isso faria alguma diferença? Seria, por exemplo, apropriado inativar o gene PCSK9 – algo possível e já realizado em primatas – a fim de definitivamente reduzir LDL em indivíduos saudáveis? E, se sim, como fica a equidade de acesso?


Polêmicas à parte, o inexorável progresso da tecnologia CRISPR inaugura uma nova era em medicina. A nós, médicos e seres humanos, cabe garantir o progresso responsável dessa explosiva nova ciência que nos permite brincar de Deus.

Referência:

  1. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine. 2021;10.

#INSUFICIÊNCIA_CARDÍACA

77 visualizações