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10 points to remember – Agentes Hipolipemiantes, das Estatinas aos Inibidores do PCSK9

Revisor:

  • José Rocha Faria Neto - Prof. Titular de Cardiologia da PUCPR

As doenças cardiovasculares permanecem há décadas como a principal causa de morte no mundo. Dados da Organização Mundial de Saúde indicam que, em 2016, as doenças isquêmicas cardíacas e o acidente vascular cerebral (AVC) foram globalmente responsáveis por cerca de 15 milhões de óbitos1. As alterações lipídicas são o principal fator de risco para o infarto agudo do miocárdio (IAM)2 e um dos principais para o AVC de causa isquêmica3. As evidências de que a elevação de LDL-colesterol (LDLc) é um importante fator causal para doenças de causa aterosclerótica emergem de estudos epidemiológicos, genéticos e clínicos4. Essa associação é gradual e sem efeito platô: quanto maior a exposição, maior o risco, independentemente da faixa etária5. Por outro lado, a redução de LDLc tornou-se a principal ferramenta na redução do risco cardiovascular, em especial nos grupos de mais alto risco.

Em um artigo bastante objetivo no JACC, Preiss e colaboradores revisaram os principais estágios na evolução do tratamento hipolipemiante, das estatinas aos inibidores de PCSK9, além das perspectivas para um futuro próximo, com ácido bempedoico e inclisiran6. A seguir, os 10 pontos importantes desta revisão:


  • Os resultados de estudos clínicos randomizados que mostram redução do risco cardiovascular com redução de LDLc e apo B são concordantes com os estudos de randomização mendeliana. Não temos evidência de um limiar abaixo do qual não haja redução de risco ou que surjam questões de segurança.

  • Não temos evidências, até o momento, que a intervenção farmacológica em HDLc, triglicérides ou Lp(a) possa trazer benefício clínico significativo.

  • Os benefícios clínicos de redução do risco cardiovascular na prevenção secundária com as estatinas estão demonstrados desde a publicação do estudo 4S, em 19947. O estudo WOSCOPS, publicado em 1995, foi o primeiro a mostrar o benefício na prevenção primária8. Posteriormente, diversos outros estudos, que já envolveram mais de 170.000 participantes, corroboraram esses resultados. Um grande estudo de estatina (estudo STAREE) ainda está em andamento, avaliando o impacto do uso de estatina na prevenção primária de pacientes idosos (>70 anos) saudáveis.

  • No início dos anos 90, estabeleceu-se uma colaboração para realização de metanálises com dados individuais de estudos de tratamento de colesterol com mais de 1000 participantes e ao menos 2 anos de seguimento. As metanálises do CTT (“Cholesterol Treatment Trialists” Collaboration) confirmaram que a eficácia das estatinas na redução do risco é observada em diversos grupos de pacientes, sejam homens ou mulheres, idosos >75 anos, pacientes com faixas de risco distintas e doença renal crônica leve e moderada.

  • Os dados dessas metanálises mostram uma redução de eventos cardiovasculares maiores de cerca de 20% para cada redução absoluta de 39mg/dl (1mMol/L) de LDLc, independentemente do LDLc basal. O benefício absoluto obtido é maior nos indivíduos de maior risco e diretamente proporcional à redução absoluta nos níveis de LDLc.

  • Os benefícios cardiovasculares das estatinas em muito se sobrepõem aos seus eventuais efeitos adversos. Miopatia pode ocorrer, manifestando-se principalmente por dor muscular, mas rabdomiólise é raro. Algumas estatinas, como lovastatina e sinvastatina, apresentam maior potencial de interação com outras medicações e, consequentemente, estão mais sujeitas à miopatia. Surgimento de novos casos de Diabetes também pode ocorrer com as estatinas, com incidência estimada de 0,2%. Não há evidência definitiva sobre o aumento no risco de AVC hemorrágico com estatinas nos pacientes com doença cardovascular já estabelecida. Outros eventos adversos que já foram atribuídos às estatinas, mas para os quais não há embasamento: aumento no risco de câncer, alterações cognitivas, alterações do sono, neuropatia periférica, catarata, disfunção erétil, doença pulmonar intersticial e tendinite.

  • A ezetimiba, um inibidor da absorção intestinal do colesterol, reduz o LDLc, em média, em 19% em monoterapia e em 23% adicionalmente a qualquer estatina. Sua segurança e tolerabilidade assemelham-se ao de placebo nos estudos clínicos. Seu benefício clínico na redução do risco cardiovascular de pacientes em prevenção secundária foi demonstrado no estudo Improve-It9. Adicionada à estatina, em comparação a placebo, a ezetimiba reduziu o risco de evento cardiovascular maior em 6% após síndrome coronariana aguda (SCA). Embora seja uma redução pequena, foi compatível com a redução de LDLc de 16mg/dl em comparação aos que receberam placebo. Com isto, em indivíduos onde redução lipídica adicional é preconizada apesar do adequado uso de estatinas, ezetimiba é considerada a primeira opção.

  • A PCSK9 é uma enzima circulante que determina a degradação dos receptores de LDLc. Indivíduos com mutações de ganho-de-função da PCSK9 apresentam uma forma rara de hipercolesterolemia familiar. Por outro lado, indivíduos com mutações com perda-de-função da PCSK9 apresentam níveis mais baixos de LDLc e, consequentemente, risco cardiovascular menor. Com base nestas observações, anticorpos monoclonais anti-PCSK9 foram desenvolvidos como estratégia de redução lipídica. Evolocumabe e alirocumabe são anticorpos de estrutura totalmente humana que chegaram ao mercado em 2015, ambos mostrando redução média de LDLc de 60%, com bom perfil de segurança. Ambos foram avaliados em estudos clínicos envolvendo pacientes de alto risco cardiovascular fora da meta lipídica preconizada, com redução do desfecho primário de 15% ao longo de 2,2 anos (estudo Fourier, com uso de evolocumabe, em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, independentemnete do território arterial10) e 2,8 anos (estudo Odyssey Outcomes, com alirocumabe, em pacientes pós SCA11). Apesar da demonstrada eficácia, custo tem sido uma barreira no uso mais difundido destes anticorpos.

  • Em relação às outras medicações disponíveis, as resinas são pouco utilizadas fora do âmbito dos especialistas, em especial pelos efeitos adversos gastrointestinais. Lomitapide e mipomerseno são drogas aprovadas unicamente para tratamento da hipercolesterolemia familiar na sua forma homozigótica (estas duas medicações não estão disponíveis no Brasil).

  • No momento, duas outras drogas hipolipemiantes estão em avaliação quanto à redução de risco cardiovascular: ácido bempedoico e inclisiran. O ácido bempedoico age na via de síntese do colesterol, acima do ponto de ação das estatinas. A redução média de LDLc obtida com a dose diária via oral de 180mg é de 22%. O estudo CLEAR, em andamento, avalia o impacto desta medicação em desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco intolerantes à estatina. Já o inclisiran é um RNA de interferência, que inibe a síntese de PCSK9. Diferente dos anticorpos monoclonais atualmente em uso, que são injetados a cada duas semanas, o uso de inclisiran se faz com injeção semestral. Um largo programa, ORION, avalia a eficácia dessa nova medicação.

Referências:



  1. The top 10 causes of death. 2018. (Accessed 27/04/2020, at https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.)

  2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52.

  3. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. The Lancet;376:112-23.

  4. Ference BA, Schunkert H, Watts GF, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017;38:2459-72.

  5. Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007;370:1829-39.

  6. Preiss D, Tobert JA, Hovingh GK, Reith C. Lipid-Modifying Agents, From Statins to PCSK9 Inhibitors: JACC Focus Seminar. Journal of the American College of Cardiology 2020;75:1945-55.

  7. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

  8. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. The New England journal of medicine 1995;333:1301-7.

  9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine 2015;372:2387-97.

  10. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2017;376:1713-22.

  11. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine 2018;379:2097-107.

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